Lee menonjolkan dirinya semasa Perang Mexico-Amerika Syarikat (1846–48). Dia merupakan salah seorang ketua pembantu Winfield Scott dalam perbarisan dari bandar Veracruz ke Bandar Mexico. Dia adalah punca dalam beberapa kejayaan Amerika Syarikat melalui prisikan peribadinya sebagai pegawai staf; dia menjumpai laluan serangan yang tidak dipertahankan oleh pihak Mexico kerana mereka menyangka mukabumi di kawasan itu tidak dapat dilalui.

Beliau telah dinaikkan pangkat sebagai major brevet selepas Pertempuran Cerro Gordo pada 18 April 1847.[34] Dia turut bertempur di Contreras, Churubusco, dan Chapultepec dan tercedera dalam perempuran terakhir. Pada akhir perang dia menerima perlantikan brevet tambahan kepada Leftenan Kolonal dan Kolonal, tetapi pangkat tetapnya kekal sebagai Kapten Jurutera dan dia kekal sebagai Kapten sehing dia ditukarkan ke kalavari pada tahun 1855.

Buat kali pertama, Robert E. Lee dan Ulysses S. Grant bertemu dan bekerjasama dengan satu sama lain semasa Perang Mexico-Amerika Syarikat. Kedua-dua Lee dan Grant menyertai di Scott perarakan dari bandar pantai Vera Cruz ke Mexico City. Geran mendapat pengalaman perang sebagai a intendan, Lee sebagai seorang jurutera yang pada kedudukan tentera dan meriam. Berdua bahagian pertempuran sebenar mereka. Di Vera Cruz, Lee memperoleh pujian untuk perkhidmatan "sangat cemerlang". Geran adalah di antara pemimpin di serangan berdarah di Molino del Rey, dan kedua-dua tentera di kalangan kuasa-kuasa yang memasuki Bandar Raya Mexico. Pemerhatian Tutup komander mereka merupakan satu proses pembelajaran untuk kedua-dua Lee dan Grant [35] Perang Mexico-Amerika yang dimeterai pada 2 Februari, tahun 1848.

Kali pertama, Robert E. Lee dan Ulysses S. Grant berjumpa dan bekerjasama adalah semasa Perang Mexoci Amerika Syarikat. Kedua mereka, Lee dan Grant menyertai pergerakan Scott dari bandar persisiran Vera Cruz ke Bandar Mexico. Grant mendapat pengalaman waktu perang sebagai intendan ("quartermaster"), Lee sebagai jurutera yang menempatkan tentera dan artileri. Kedua mereka turut terbabit dalam pertempuran sebenarnya. Di Vera Cruz, Lee mendapat pujian bagi perkhidmatan "sangat cemerlang" . Grant merupakan dikalangan pemimpin dalam serbuan berdarah ke atas Molino del Rey, dan kedua tentera merupakan dikalangan pasukan yang memasuki Bandar Mexico. Pemantauan dekat ke atas komander mereka membentuk proses pembelajaran kepada kedua-dua Lee and Grant.[36] Perang Mexico-Amerika Syarikat tamat pada 2 Februari 1848.

Selepas Perang Mexico, Lee menghabiskan masa selama tiga tahun di Kubu Carroll di pelabuhan Baltimore harbor. Pada masa itu, perkhidmatannya terganggu oleh tugasan lainnya, antaranya mengukur dan mengemaskini peta di Florida. Lee menolak tawaran dari pemberontak Cuba bagi memimpin mereka menentang Sepanyol.[37]